【要闻】近期帕金森症研究进展一窥

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年8月30日信/生物谷bioon/ --本期给大家带来的是帕金森病相关的最新研究成果，希望各位网友喜欢。

1. nature :重磅！ 第一次证明帕金森病的部分是自身免疫疾病

doi:10.1038/nature22815

帕金森病是神经退行性疾病。 该病的一个重要特征是损伤的α突触核蛋白( alpha-synuclein )沉积在帕金森病患者体内被称为多巴胺能神经元的脑细胞中。

在新的研究中，来自美国哥伦比亚大学医学中心和拉脱维亚过敏症免疫学研究所等研究机构的研究者发现了第一个直接证据，证明自身免疫反应在帕金森病中起作用。 这个发现使得利用这种减弱免疫反应的疗法阻止帕金森病中的神经元死亡成为可能。 相关研究的结果于年6月21日在nature期刊上发表，论文标题为“TCellsfromPatientswithParkinson’SDISEASERECEIN PePTIDES”。

论文共同通信的作者、哥伦比亚大学医学中心神经生物学教授david sulzer博士说:“故障的免疫系统会引起帕金森病的想法可以追溯到近一百年前。 但是，迄今为止，没有人能把这两者联系起来。 我们的发现表明α突触核蛋白的两个片段可以激活参与自身免疫攻击的t细胞。 ”。

论文共同通信的作者、拉合尔过敏症免疫学研究所感染症中心教授alessandro sette博士说:“α-突触核蛋白产生的这种免疫反应是帕金森病的原因，或者说，这种疾病发作后神经元的死亡和症状很差。 但是，这些发现可能有助于为帕金森病提供紧急诊断测试方法，并在该病的早期阶段确定高危人群。 ”。

科学家们认为神经元免受自身免疫攻击。 但在年的研究中，sulzer博士的实验室证明了受帕金森病影响的多巴胺能神经元比较脆弱。 这是因为细胞表面含有通过免疫系统识别为外来物质的蛋白质。 因此，t细胞得出结论认为被帕金森氏病破坏的神经元有可能被误认为外来入侵者。

这项新研究发现，t细胞被欺骗，损伤的α突触核蛋白堆积的多巴胺能神经元被视为外来入侵者。 sulzer博士说:“在帕金森病的许多病例中，多巴胺能神经元充满了被称为路易体( lewy body )的结构。 这个结构主要由错误折叠的α突触核蛋白组成。 ”。

在这项新的研究中，这些研究者使来自67名年龄与帕金森病患者一致的36名健康人的血样与在神经元中发现的α突触核蛋白片段和其他蛋白片段接触。 他们把这些样品分解了，查明在某些情况下，那些蛋白质片段会引起免疫反应。 来自健康人的血液样本很少注意到免疫细胞活性。 相比之下，来自帕金森病患者的血样以前接触过α突触核蛋白，对这些α突触核蛋白片段显示出强烈的免疫反应，因此显然可以识别该蛋白。 特别是，这种免疫反应与免疫系统中发现的基因的一般形式有关，可能解释了很多帕金森病患者有这种基因突变体的原因。

sulzer博士推测，如果神经元不能去除异常的α突触核蛋白，就会发生帕金森氏病中的自身免疫反应。 “年轻的健康细胞分解老化的蛋白质和受损的蛋白质进行循环利用。 但是，这个循环利用过程会随着年龄的增加而降低，帕金森病等某些疾病也会降低。 如果异常的α突触核蛋白开始积累，免疫系统无法发现它，这个蛋白就有可能被误认为是需要破坏的病原体。 ”。

sulzer博士实验室和sette博士实验室目前正在帕金森病患者中分解这些免疫反应，努力在动物模型和细胞模型中鉴定引起这种自身免疫反应的分子步骤。

sette博士说:“根据我们的发现，免疫疗法可能被用于提高免疫系统对α-突触核蛋白的耐受性，可能有助于缓解或阻止帕金森病患者的症状恶化。”

2. nature副刊:重大发现！ 科学家第一次发现老年痴呆症和帕金森病的共同点！

doi:10.1038/nsmb.3433

doi: 10.1038/ncomms14740

doi:10.1016/s 1474-4422 ( 15 ) 0006-x

老年痴呆症和帕金森病各不相同，影响不同的大脑区域，具有不同的遗传和环境风险因素，但在生化水平上看起来不同的神经变性疾病有相同的方面，最近， 在刊登于国际杂志naturestructuralandmolecularbiology上的研究报告中，来自埃默里大学的科学家为这两种疾病的共同点、相关研究或后期开发提供了治疗两种神经变性疾病的新治疗方法

在老年痴呆症( ad )和帕金森病( pd )中，一种粘性蛋白在脑细胞中形成毒性凝集体，ad中细胞内部的“麻烦制造者”是tau蛋白，组装神经原纤维卷绕体。 在pd中，罪魁祸首是α突触核蛋白，形成路易体( lewy bodies )。 在迄今为止的研究中，研究者ye和同事通过研究鉴定了名为天冬氨酸内切酶( aep )的酶类，但由于该酶可以将tau蛋白修饰为粘性和毒性，因此抑制aep药在阿尔茨海默病动物模型的治疗中

该研究表明，aep也可以用与修饰tau蛋白相同的方法修饰α突触核蛋白。 在帕金森病种中，α突触核蛋白的行为与ad的tau蛋白非常相似，因为该研究者推测，如果aep能修饰tau蛋白，α突触核蛋白也会用同样的方法修饰。

之后，研究发现，pd患者的脑组织样品中有aep修饰产生的α突触核蛋白的块状结构，但对照样品中没有发现。 相比之下，在脑组织样本中，aep仅限于溶酶体，是负责解决细胞中垃圾的部分结构，但在pd样本中，aep从溶酶体渗出进入细胞的其他部位。 研究人员发现，aep修饰产生的α突触核蛋白的块状结构比全长蛋白更容易凝集，进入细胞和小鼠脑组织时具有毒性效果，另外，α突触核蛋白以aep酶无法修饰、毒性降低的方式变异。

最后，研究者ye警告说，aep不是切断α突触核蛋白形成多个毒性片段的酶类，全长的α突触核蛋白也凝聚对生物体产生有害影响，但后期研究者认为抑制aep的药物在帕金森病动物模型中有相应的疗效

3. acta neuropathologica :老年痴呆症、帕金森病、亨廷顿病有多么相同的地方！

doi: 10.1007/s00401-017-1722-x

最近芝加哥大学的研究者们进行的研究结果表明，老年痴呆症、帕金森病、亨廷顿病三种疾病的共同点是患者体内的异常蛋白进入脑细胞后也用同样的方法引起脑损伤。

这个发现也许能解释老年痴呆症、帕金森病、亨廷顿病和其他神经退行性疾病破坏脑功能的内在机制。 另外，提示了治疗某种疾病的治疗方法可能也有助于治疗其他疾病。

这项研究的通讯作者是edward campbell博士，第一位作者是william flavin博士，相关结果刊登在《acta neuropathologica》杂志上。 campbell说:“只要稍微促进蛋白质的沉积和损伤的膜泡的去除，大脑的活性就会提高。” “如果在某种疾病模型中成功的话，也可以参考其他两种疾病”。

神经退行性疾病是神经元和其他脑细胞死亡引起的症状，受疾病影响的脑区域不同。 老年痴呆症破坏大脑的记忆功能，帕金森病和亨廷顿病破坏大脑的运动能力，这三种疾病有明显的恶化特征，目前没有可用的治疗方法。

迄今为止的研究表明，这三种疾病存在蛋白质的异常折叠和向脑细胞的沉积，这些沉积块在细胞间传播，最终导致细胞死亡。 当然，不同疾病所涉及的蛋白质种类不同，老年痴呆症为tau，帕金森病及亨廷顿病为alpha-synuclein。

loyola这项研究的重点是查明这些蛋白质沉积感染健康脑细胞的机制。 蛋白质一进入细胞，就被认为进入膜泡。 而且，蛋白质破坏膜泡的完整性释放到胞浆中，引起细胞的功能障碍。

另外，loyola还研究了细胞对这些蛋白质的沉积和凝集去除膜泡的现象的反应，但蛋白质具有很强的耐性。

flavin认为他们研究中发现的蛋白质破坏细胞的方法在三种疾病中非常相似是意外的，另外campbell认为这个发现需要后续的研究。

4. sci rep :突破！ 利用crispr-cas9技术开发了帕金森病的新筛选工具

doi:10.1038/srep45883

根据最近发表在国际杂志scientific reports上的研究报告，来自中佛罗里达大学( university of central florida )的研究者利用突破性的基因技术开发了帕金森病的新筛选工具。 帕金森病是一种严重的神经系统疾病，该技术有助于科学家们在实验室中命名为α―

研究者levi adams说，正常情况下，大脑中存在α突触核蛋白，但由于某种原因，生物帕金森的水平有时处于异常状态。 这是因为，如果能实时监测细胞中α突触核蛋白的水平，就能确定并应对引起该蛋白水平异常的原因。 研究者认为，为了在后期开发治疗帕金森病的新目标疗法，本研究的工作非常重要。

拷贝使用crispr-cas9基因技术进行了研究。 这个系统是科学家们近年来采用最广泛的生物医学工具，科学家为了精确修饰植物和动物生物体中的dna，避免消灭正常细胞，现在这个新的基因系统由研究者治疗癌症和帕金森病等疾病

crispr-cas9基因技术可以改变生物体细胞中的dna，在不杀死细胞的情况下实时监测基因表达，没有这个新的基因技术可以从细胞中提取所有蛋白质进行测定，对细胞有杀菌作用 在该研究中，研究者burnett及其同事使用crispr技术进行α突触核蛋白基因，同时在该基因中插入荧光标记物，每当细胞开始产生α突触核蛋白时荧光标记物就发光的这种反应对研究者们很简单 研究者adams说，发光越多，α突触核蛋白水平的增加就越明显，届时必须考虑个人是否已经处于疾病状态。

研究人员发现了测定光时测定α突触核蛋白产量的可靠方法，如果用特殊的药物解决其中任一修饰细胞，细胞就不会发出荧光，那种药物可能可以用来治疗疾病。 如果对细胞进行工程修饰，研究者可以筛选新型和现在存在的药物，注意如何调节患者机体中α突触核蛋白的水平。

未来的研究者希望通过更深入的研究识别新的方法，减少α突触核蛋白的发生，比较有效地抑制帕金森病的发生和进展。 本文就帕金森病发生期间α突触核蛋白如何杀灭神经元的问题探讨了研究人员的要点。

5. nat neurosci :帕金森病主要蛋白研究的新进展

帕金森病和其他神经退行性疾病患者的大脑中经常存在特定的蛋白沉积，这也是相关疾病的诊断标准之一。 但是，这些蛋白在正常脑活动中的功能目前尚不清楚。

现在，来自ucsf的神经学家robert edwards等人发现了帕金森病患者大脑中一种叫做alpha-synuclein的蛋白质生理功能，认为这个消息可以为相关疾病的预防提供一定的线索。 还首次研究了神经退行性疾病相关蛋白的正常生理功能。

在正常的神经元中，alpha-synuclein除妖存在于神经突触部。 突触是神经元末梢一样的泡状结构，主要用于释放神经递质分子，在帕金森病患者中其结构发生变异。 “膜泡融合过程的紊乱会影响神经元之间的正常交流，影响大脑的功能”。

在最近刊登在nature neuroscience杂志上的这个副本中，帕金森病患者的大脑神经元中过剩存在的alpha-synuclein可以抑制膜泡运输的过程，对正常大脑来说，alpha-synuclein可以抑制神经递质的传播

比较这个矛盾的事实，认为帕金森病患者大脑的alpha-synuclein有异常。 事实上，一些alpha-synuclein的变异会引起家族性帕金森病的发作。 我们发现这些变异引起alpha-synuclein功能紊乱，不能促进神经递质的传播。 “负调节作用完善，正调节作用破坏后，整个神经递质传播的过程必须受到负面影响”。 这引起多巴胺释放紊乱，最终导致死亡。

大部分帕金森病患者不是由基因突变引起的，而是由某种原因后天得到的，这些结果使作者确信alpha-synuclein功能障碍是帕金森病患者发病的原因。

6. bjp :科学家开发了比较有效地治疗帕金森病的新药

doi: 10.1111/bph.13937

前几天，根据刊登在国际杂志british journal of pharmacology上的研究报告，宾汉顿大学的研究者研究开发了限制帕金森病进展的新药。 这种药有助于缓解数百名帕金森病患者的疾病症状。

一般来说，使用多巴胺受体激动剂可以比较有效地管理帕金森病患者的症状，这些药对早期帕金森病的治疗非常有效，但对晚期帕金森病的治疗往往没有效果。 而且现在市场上的药似乎不能比较有效地改善患者的症状。 本研究中，研究者chris bishop教授等人开展了帕金森病临床前模型研究，因此，研究人员更有效地缓解和接受了多巴胺激动剂的罗哌酰和d-512新药的帕金森病疗效

研究者lidenbach说，帕金森病患者的第一个问题是每天多次服用大量药物，但我们开发的这种名为d-512的新药明显优于现在采用的药物——吡咯，最大限度地缓解了患者的症状 研究者还指出，与现在的治疗方法相比，d-512可能还有副作用。 服用抗帕金森药，随着时间的推移患者会出现一点运动障碍，新药d-512可能会给患者的运动症状带来一定的好处。 因为这种药非常适合患者。

d-512不仅有助于治疗帕金森病患者的症状，该药本身也是抗氧化剂，现在研究者正在进行临床前的实验研究阶段，希望通过研究理解d-512如何为患者提供神经保护和治疗效果， 后期研究者还通过更深入的研究这种新化合物在晚期帕金森病治疗中的作用效果来明确，当然现在的研究结果非常乐观。

7 .可以治疗新药的新使用、降糖药或帕金森病

伦敦大学的研究人员发现服用糖尿病药物的帕金森病患者的运动能力得到了改善。 如果你能说明糖尿病药可以直接改善帕金森病，也许你可以改变治疗帕金森病的方法。

目前帕金森病的治疗重点是缓解患者的症状。 例如，虽然颤抖、动作缓慢，但并不抑制病情的进一步急速发展。 研究者对60名帕金森病患者进行了48周的跟踪调查，有些患者服用降糖药，其他部分服用安慰剂。 患者一会儿停药研究人员注意病情。 服用降糖药的患者在运动测试中变化更好。 这项研究成果发表在the lancet杂志上。

通信作者tom foltynie说:“药物不仅能延缓症状，而且从根本上治疗疾病，这是非常有前途的发现。 现有的治疗手段经常会延缓症状，但病情一点也没有改善，会继续恶化。 ”。 但是，在这个研究中降糖药能否从根本上治疗疾病还不确定，这个问题也将成为这个研究小组的下一个研究重点。

降糖药是格拉毒龙的唾液，是glp-1(glucagon-like peptide-1 )的类似物，具有刺激胰岛素分泌、治疗2型糖尿病的效果。 这个研究小组正在寻找帕金森病降糖药运动的部位。 多巴胺分泌减少会导致运动障碍，迄今为止的研究显示降糖药能促进动物的运动能力，刺激脑细胞的glp受体，提高多巴胺的结合。

一位dilan athauda说:“我们对这项研究成果持乐观态度，但仍然需要深化很多研究，这种新的治疗方法可能需要几年才能批准采用。 我们还想知道为什么降糖药对小组更有效。 ”。 (生物谷bioon )