【要闻】减肥手术：非常比较有效的糖尿病疗法

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光明图像/视觉中国

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【环球科技】

45个医学组织建议减肥手术作为2型糖尿病的标准疗法。

多项临床试验表明，与饮食控制和药物治疗相比，外科手术能更快、更好地控制血糖，效果也更持久。

减肥手术的成功连接糖尿病和肠道。 手术有可能改变肠道激素、胆汁酸、肠道菌群，或直接去除病灶。

1 .意外的发现

大约20年前，当我开始接受外科医生的训练时，我渴望能用手术刀治疗肿瘤、胆囊结石、腹壁疝等疾病。 对这些重大疾病来说，外科手术似乎是最直接的治疗方案。

2型糖尿病不在这里。 手术与身体的各个器官相比，糖尿病由于很多器官和损伤，身体不能比较有效地利用血糖调节激素胰岛素。 很明显，这不是切口手术刀能轻易处理的。

但是，在1999年夏天的一个下午，糖尿病的理解和我的事业发生了急剧的变化。

那时，我在图书馆调查胆胰分流手术的技术问题时，喜欢上了奇怪的发现。 这是与重度肥胖患者的比较研究:医生通过手术缩短食物在患者肠道内流动的距离，绕过营养吸收领域，帮助患者减肥。 许多患者还并发2型糖尿病，常见于肥胖患者。 令人吃惊的是，手术后大约一个月，这些患者的血糖完全正常了。 这时他们的体重还没有大幅度减轻，饮食中的能量和糖没有控制，也没有服用降糖药。 但是他们大部分人在手术后几年内能维持正常的血糖水平。

我非常困惑。 所有教科书都显示，糖尿病是逐渐恶化、不可逆转的慢性病，一次手术能应付吗？ 我以为糖尿病可以控制但不能治愈。 这个问题困扰了我，让我开始寻找答案。 我认为小肠分泌激素，刺激胰脏产生胰岛素的情况在增加。 手术改变了肠道的结构，影响了这些激素的分泌，用任何方法恢复了正常的葡萄糖代谢吗？ 还是糖尿病有其他与肠道相关的发病机制，手术正好修复了它？ 那样的话，就可以手术治疗糖尿病了。 另外，明确手术是如何起作用的，也有助于理解糖尿病多而复杂的发病机制。

当时是1990年代，糖尿病在世界范围内蔓延，至今还在持续。 根据国际糖尿病联盟和国际卫生组织的最新估计，世界上至少有4亿15，000万人患有糖尿病。 预计到2040年将达到6.5亿人。 找到糖尿病的原因和治疗手段会拯救无数人的生命。

几个世纪以来，糖尿病都是通过食物、药物和胰岛素注射来治疗的。 糖尿病的原因被认为是胰脏不能产生足够的胰岛素或者人体不能完全利用胰岛素。 所以，切除人体、切除肠的一部分就能治疗糖尿病的说法，即使被说是梦也不足为奇。

20年后，当时的痴人说梦想正在被承认。 目前，许多动物试验和12项以上数百人参加的随机对照人临床试验探索了减肥手术治疗2型糖尿病的可能性。 这些研究表明，减少胃肠面积比其他现有治疗手段对糖尿病的治疗最有效。 这不是体重减少的结果。 因为很多患者的血糖在术后几周内恢复到正常水平，明显早于体重的显着减少。 总体来说，大约一半患者的糖尿病在术后消失，有些患者在随后几年没有复发。 其他人的血糖控制能力也显着提高，对胰岛素和其他药物的依赖度大幅减少。

2 .收集证据

一个世纪前内科医生注意到胃肠手术可以改善糖尿病的症状。 1925年，根据柳叶刀的复印件，接受治疗消化性溃疡的胃肠手术后，患者的尿糖第二天消失了。 20世纪50年代中期，胃肠手术成为治疗严重肥胖的手段后，许多研究发现有缓解糖尿病的效果。 其中最有里程碑意义的是东卡罗莱纳大学的沃尔特波利斯和同事进行的研究，最多有120名患者参加了实验。 他们论文的主题毫不含糊:意外地被解释为手术是最有效的成人型糖尿病治疗方法。

尽管有非常有力的证据，手术本身并不被视为糖尿病治疗的手段。 最大的障碍是很多内科医生认为患者糖尿病病情的好转是手术后体重减少带来的好处，而不是手术本身的作用。

我和我的导师冈纳不能允许临床试验，所以想办法处理这个争论变得重要了。 我转移到小鼠实验，开始研究胃肠手术是否直接影响血糖代谢，与体重的变化无关。 那时我在法国斯特拉斯堡，在欧洲远程外科学院工作。 我和同事选择了2型糖尿病瘦鼠，接受了十二指肠-空肠旁路(以下简称djb )手术。 这个手术缩短了肠道的路程，但没有改变胃的体积(没有影响饮食)。 手术后，实验小鼠的血糖代谢能力无论体重变化如何都有所改善。

研究者对其他动物进行了djb手术，也证实了我们的发现。 之后，本世纪初人体实验也相继进行。 在过去的几十年里，医学界至少进行了12项随机临床研究，取得了同样的结果。 其中，我、罗马天主教大学的吉尔·德明格罗内和其他同事进行的研究表明，38名糖尿病患者术后5年内80%以上的患者病情完全缓解，要么服用少量药物，要么吃饭，要么通过运动很好地控制血糖 克利夫兰诊所菲利普·肖尔和同事进行的研究表明，胃肠手术前，96名患者中有45%需要注射胰岛素，术后5年内不需要服药的患者达到89%。 根据被称为瑞典肥胖受试者的大规模研究，胃肠手术与糖尿病的标准疗法相比，可能可以缓解冠心病、中风等糖尿病的一系列并发症，降低糖尿病相关的死亡率。

关于安全性，如胆囊切除术和子宫切除术等，胃肠手术与其他方面经常进行的手术一样，是低风险手术。 根据经济分析，手术费用(在美国约2万~2.5万美元)可以在2年内节约。 因为术后患者不需要服用糖尿病药，也不需要特别的护理。

3 .热闹的肠子

为什么手术的效果这么明显？ 没有人知道正确的答案。 但是，我们发现肠道在血糖的正常代谢和非正常代谢(糖尿病)中都起着重要的作用，同时至少在激素、胆汁酸、葡萄糖运输分子、肠内菌群和神经回路这5个途径中起作用。

胃肠有特殊的细胞，在食物营养素和其他刺激下释放激素。 这些激素刺激胰脏分泌胰岛素，也影响饥饿感和饱腹感。 胃肠手术缩短了食物通过这些细胞的时间，减少了接触和刺激。 另外，后段的肠道中可以利用的食物变多了。 结果，一点激素的分泌增加，一点激素的分泌减少。

研究表明，胃旁路手术可以降低血液中胃饥饿素(似乎可以稍微调节葡萄糖的利用)的水平，增加肠内胰岛素的水平，影响胆汁酸的分泌。 已知不仅促进食物的消化，胆汁酸还进入血液，在很多器官和组织内与细胞受体结合，加速细胞的脂质和葡萄糖利用。 胃肠手术可以增加血液中胆汁酸的浓度，帮助细胞从血液中提取葡萄糖。 胆汁酸阻止肥胖和2型糖尿病症状免疫系统巨噬细胞在脂肪组织中的凝集，减少炎症反应和胰岛素抵抗。

胃肠手术也影响葡萄糖转运分子的活性，后者也与糖尿病有关。 消化过程中食物粒子在小肠分解，释放出葡萄糖分子。 在转运体的帮助下，葡萄糖分子通过小肠粘膜，进入血液循环。 但是，转运体只有在钠离子浓度高的环境下才能正常工作。 在一些胃肠手术中，运送食物的小肠被“改道”，绕过了第一钠离子源胆汁和胰脏消化液。 由于钠离子不足，葡萄糖转运分子的活性大幅下降，患者餐后血糖峰值下降，相反血糖调节得到了改善。

肠内菌群也可能与减肥手术的魔法效果有关。 人的肠道中寄生着亿万微生物，其中也有肠道从食物中获得能量分泌化合物，减轻炎症和胰岛素抵抗的细菌。 因为胃肠手术会改变胃肠的酸碱度，寄生的微生物群落也会改变。

减肥手术还有一种效果，出现在与代谢相关的神经回路中。 其中一个神经回路称为迷走神经，连接胃肠和大脑。 迷走神经，小肠可以感知微量的食物营养，通知大脑。 接着，大脑抑制肝脏的葡萄糖生产，降低血糖。 多伦多大学托尼拉姆和同事进行的小鼠实验表明，胃肠搭桥手术将加强这种营养感知机制。

最后，减肥手术去除了胃肠本身的胰岛素抑制机制，也有可能引起后者的功能衰竭和糖尿病。 首先，人体产生刺激胰岛素分泌的激素。 称为肠胰岛素，后者的分泌受其他因素制约。 否则，每次吃饭体内的肠子都会使胰岛素和胰岛素上升，迅速除去血液中的葡萄糖空。 那样的话，所有人都会得低血糖。 事实上，人们饭后没有因低血糖而晕厥，所以肠一定有促进胰岛素大量分泌的机制。 但是，如果这个机制太强，反而会抑制人体对胰岛素的响应，诱发2型糖尿病。 我把起到这种作用的物质称为“抗肠促进胰岛素”。 虽然不知道他们具体是谁，但已经有一点分子进入了我们的视野。

在啮齿类动物中，生长激素抑制素-28、缩水甘油之类的肠道激素抑制胰岛素分泌。 这样的物质在增加。 年，明尼和同事从糖尿病小鼠肠道中收集了一些未知的蛋白质。 把这些蛋白注入没有患有糖尿病的小鼠，引起了强烈的胰岛素抵抗。 我认为胃肠搭桥手术减少了这些抗肠胰岛素物质的量，减少了与肠胰岛素接触的机会，恢复了身体的代谢平衡。

我们不知道正确的糖尿病形成机制，但这些研究一直以胃肠为源。 食物引起肠道功能紊乱的理论也许可以说明世界上越来越多的高脂肪、高碳水化合物饮食，以及越来越多的国家的粮食供应增加，可能引起糖尿病的大流行。

4 .糖尿病的治疗

手术可能非常有效，但不能成为糖尿病的大众疗法。 手术需要医院和高度专业的医务人员，同时每个接受手术的患者都有一定的风险。 为了治疗糖尿病，需要采用更低入侵度的方法。 现在有通过喉咙和胃，把小管状套筒插入小肠的方法。

这是通过隔离十二指肠，即与胃相连的肠道来治疗糖尿病。 在十二指肠，一部分消化的食物与胆汁和胰液混合。 化学性质改变，进入小肠。 因此，十二指肠是影响下游肠道和许多血糖控制机制的关键。

在一系列实验中，我和同事在糖尿病小鼠中植入柔性硅胶管，使营养物质绕过十二指肠。 因此，食物粒子不与十二指肠内壁细胞接触，也不会与胆汁混合。 结果小鼠的血糖调节能力大幅度改善。 我们在硅胶管上开孔使营养物质流出后，对糖尿病的改善作用增加了折扣。 目前，隔离十二指肠的柔性塑料管已经在临床应用，无需手术就能模拟胃肠旁路的效果。 经此治疗后，患者糖尿病症状明显改善。 另外，医生将前端为球形的装置从患者的喉咙输送到十二指肠，向球形的前端注入热水，在高温下杀死与营养物质作用的一部分细胞的新技术被用于临床试验。 早期试验结果表明新技术对2型糖尿病有效果。 下一步是验证新技术是否长时间有效。

在医学史上，手术多次有助于发现其他治疗方法，糖尿病就是一个很好的例子。 1889年，奥斯卡·明科夫斯基切除了狗的胰脏，人为引起糖尿病，为将来弗雷德里克·班廷和查尔斯·贝斯手在1921年发现胰岛素提供了重要线索。 大约一个世纪后，胃肠减肥手术的成功标志着胃肠道将成为开发其他糖尿病治疗方法的重要目标。 我希望有一天新的治疗方法不会让糖尿病患者依赖胰岛素注射疗法。

(撰文:弗朗西斯·科尔比诺( francesco rubino )翻译:利津)

作者的介绍

弗朗西斯·科尔比诺是伦敦国王学院代谢胃肠手术学院院长，也是王学院医院的医生。

本版由《全球科学》杂志社提供