【要闻】《自然》惊爆：廉价戒酒药双硫仑或将成抗癌神药

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在老家，周围的人经常说哪个婆婆得了癌症。 医生说如果帮不了忙，婆婆就应该回家吃，喝。 毕竟多年过去了，那个婆婆一直活得很好。 她一见到人，我家就有枣树。 我想我每年都吃枣，吃枣。

当然，上面的人可能只是故事，下面的人是真正的科学杂志报道的一个例子(1)。

20世纪70年代，肿瘤专家报告了“奇怪”的病例。 38岁的乳腺癌伴随的骨转移患者，在确诊后，因极度悲伤而过度依赖酒精。 医生为了让她好好度过剩下的时间，决定停止所有的治疗，开禁酒药。

但是，医生意外的是，这个患者在家吃喝，活了将近10年，结果喝醉了死了。 不仅如此，医生意外地发现尸检转移到她的骨骼的肿瘤组织也不见了。 你真的喝酒喝了这个患者的癌症吗？

或者这种禁酒药，双硫仑意外地发挥着重要的意义。

最近，世界顶级期刊《自然》杂志发表了超重磅的研究(2)。 来自丹麦、美国、捷克3个国家的研究者合作，分析了24万名丹麦癌症患者的医疗数据，长期服用双硫磷的癌症患者与不使用双硫磷的患者相比，死亡率下降了34%。 不仅如此，他们首次明确了禁酒硫抑制癌症的具体机制，在许多癌症模型中说明了抗癌活性。 更重要的是，这种广域抗癌剂对肿瘤组织存在“天然靶向性”。

本研究的领导者之一jiri bartek教授(右)

事实上，上述病例报告早就引起了科学工作者的一大有趣之处，进行了许多临床试验。 1993年，根据包括64名非转移性高危乳腺癌患者在内的临床二期试验，双硫仑联合化疗与单独化疗相比，乳腺切除患者5年随访期间的癌症复发率降低了54%，死亡率降低了近30 % (3)。

同样，在包括42名iv期非小细胞肺癌患者在内的年临床二期试验中，与单独化疗相比，双硫仑联合化疗可以将患者的生存期延长41%。 另外，在服用双硫仑的晚期肺癌患者中，2人在3年随访结束后依然存活，但安慰剂组没有1人存活2年(4)。

但是，大型制药公司几乎不为这种没有专利保护的药进行3期临床试验。 更重要的是，该药的抗癌机制至今还没有确定。 因此，至今为止，给患者开这种“没有权威”的抗癌剂的医生很少。

为了打破这一僵局，为了更大规模地说明双硫仑的抗癌活性，研究者选择系统地分解丹麦从2000-年开始每年新诊断的24万例癌症患者的健康数据和服药数据，但研究者表示“愤慨

他们发现，与被诊断为癌症后因舍命戒酒而停止采用双硫仑的患者相比，被诊断后也不珍惜生命，饮酒，接受双硫仑治疗的癌症患者，生存时间反而延长了34%。

酒精和癌症

取得了双硫仑的良好效果，斯德哥尔摩卡罗琳斯卡学院( karolinska institute )的癌症生物学家thomas helleday教授说:“临床上采用了近100年，所以双硫仑的安全性是毫无疑问的。 大企业可能对没有专利保护的双硫仑不感兴趣，但经过临床试验的良好效果，肿瘤医生确实可以认为双硫仑是廉价的癌症治疗药(1)。

那么，这种古老的禁酒药是如何发挥抗癌活性的呢？

这与细胞内的蛋白质平衡有关，正常情况下，细胞内的蛋白质合成并不完美，有些蛋白质可能在合成中出错，空之间的三维结构不正确。 这些异常的蛋白质积累最终会诱导细胞死亡。

那时需要细胞内的泛素蛋白酶连接，p97-npl4途径参选。 这个途径首先负责细胞内蛋白质的“质量管理”，一旦发现“次品”，就会积极分解这些不需要的蛋白质。 特别是在癌细胞内，因为细胞周期变快，蛋白质的合成速度也非常快，产生的“次品”也很多(5)。 因此，癌细胞的生长和生存依赖于p97-npl4途径进行蛋白质的“质量管理”。 迄今的研究也表明，p97途径的显著激活与多个癌症的生长转移密切相关( 68 )。 。

蛋白质发挥作用需要正常的结构，图为dna外消旋酶

说到这里，也许推测了双硫仑抗肿瘤的机制。 对，丹麦出身的jiri bartek教授领导的研究小组，双硫仑在体内的代谢产物与铜离子结合形成活性的抗癌复合体，该复合体与p97-npl4途径的npl4蛋白牢固结合，抑制其“质量管理”功能

并且，在这次的实验中，bartek教授顺便验证了双硫仑的抗癌活性，双硫仑显着抑制了乳腺癌和黑色素瘤细胞在小鼠体内的生长，大大延长了小鼠的生存期。

双硫仑(紫红色)延长了黑色素瘤小鼠的寿命

那么，正常细胞内也需要p97的“质量管理”功能吗？ 采用大量的双硫仑抗癌会引起严重的副作用吗？

在小鼠实验中，bartek教授发现，正常细胞的蛋白质“质量控制”也需要p97蛋白的参与，但在小鼠施用双硫酮和铜离子后，双硫酮的代谢产物对肿瘤组织具有“天然靶向性”。 这种代谢产物表明最集中在肿瘤组织。 肿瘤组织中的浓度比末梢正常组织和血液高10倍。 但遗憾的是，bartek教授没有发现其中的理由。

总之，这一发现揭示了“百年老药”双硫仑抗癌活性的具体机制，也为双硫仑的临床应用奠定了基础。 目前，研究者计划进行3项临床试验，包括用双硫仑联合治疗转移性乳腺癌、结肠癌及胶质母细胞肿瘤。 bartek教授也说:“这种药有望拯救世界上无数癌症患者的生命。”

严正表明:双硫伦是处方药，必要时请听从医生的指示。

参考文献:

1.science mag/news// 12/old-drug-alcoholism-finds-new-life-cancer-treatment

2.nature/articles/nature25016

3.dufour p，lang j m，giron c，ET AL.UDIUL.Sodium Ditiocarbasad Juvantim Munotherapyforhighrisk Breastcancer:Arandomizedstudy [

4.nechushtan h、hamamreh y、nidal s、et al.aphaseiibtrialassessingtheadditionofdisulfiramtochemotherapyforthetreatmentofmetastate

5.anderson d j，le moigne r，djakovic s，ET AL.Targetingthe AAAATPPASEP 97 AANPPPRHTotreatcancerthroughdisrupti

6.cui y，niu m，zhang x，ET AL.highexpressionofvalosin-containingproteinpredictspoorprognosisinpatientswithbreastcarcinment

7.yamamoto s、tomita y、hoshida y、ET AL.expressionofvalosin-containing Proteinincolorectal Carcinomasapredictorfordiseaserecure

8.tsujimoto y、tomita y、hoshida y、ET AL.Elevatedexpressionofvalosin-containing Protein

原标题:“自然”重磅:科学家从“酒鬼”中发现的广域抗癌神药，可使癌症死亡率降低34%，使晚期肺癌患者的生存期延长到41% |临床大发现