【要闻】背景：人类基因组计划与中国HGP

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基因组测序:十年取得了辉煌的成绩

人类基因组计划( hgp )的目标是明确人类基因组dna的3 x 109碱基对的序列，发现所有人类基因，明确其在染色体上的位置，从而整体解读人类遗传新闻。 美国于1990年正式启动hgp，计划于2005年完成人类基因组全序列的测定。 在欧洲联盟、日本等发达国家和巴西、印度、中国等快速发展中国家，各自的基因组研究 32 h/] AD1 = "请和我一起考虑一下。 link1= " Sina.allyes/main/ADF click？ DB = SINA & BID = 3260，14479，14501 & CID = 0，0，0 & SID = 14808 & ADVID = 1293 ； link2= " Sina.allyes/main/ADF click？ DB = SINA & BID = 3260，14479，14501 & CID = 0，0，0 & SID link3= " SMS.SINA/ACT/ZB /索引"； //左下角 ad4= "不要对着我想"； link4= " Sina.allyes/main/ADF click？ DB = SINA & BID = 3260，14479，14501 & CID = 0，0，0 & SID = 14808 & ADVID = 1293 = -1； //ie副本 functioniead ( ) { ad code = ' (/h/] + ' (/h document.getelementbyid ( ' ad _ note ' ).set variable ( " ad1 "，ad1 )； document.getelementbyid ( ' ad _ note ' ).set variable ( " ad2 "，ad2 )； document.getelementbyid ( ' ad _ note ' ).set variable ( " ad3 "，ad3 )； document.getelementbyid ( ' ad _ note ' ).set variable ( " ad4 "，ad4 )； document.getelementbyid ( ' ad _ note ' ).set variable ( " link1"，link1)； document.getelementbyid ( ' ad _ note ' ).set variable ( " link2"，link2)； document.getelementbyid ( ' ad _ note ' ).set variable ( " link3"，link3)； document.getelementbyid ( ' ad _ note ' ).set variable ( " link4"，link4)； } //ns副本[/h document.write ( acode ): //主进程 if ( Internet explorer = = true ) {/h/] IEAD ( )32 / h/h/h/h/h // h/h/h /。 过去十年来，由于各国政府、科学界和工业界的共同努力，hgp作为全球合作项目取得了很大进展。

1998年，hgp从作图向大规模测序转变，测序步伐越来越快。 这时，商业基因组测序企业celera成立，3年完成了人类基因组序列的测定，建立了商业开发的数据库，并向最重要的人类基因组申请了专利。 hgp变成了非常激烈的竞争状况。 面对挑战，公共行业测序计划的决定将加快，计划在2000年春天获得工作草图。 经过美国、英国、日本、法国、德国和中国16个测序中心或合作小组的共同努力，完成草图的目标已经实现。 到2000年4月15日得到的完成序列达到586mb，占人类基因组的18.2%。 素描序列达到2327.6mb，复盖了72.4%的人类基因组。 两者加起来达到了90%的预定目标。 今年5月8日宣布第一期完成，5月9日进入第二期，预计2001年6月提前实现最终完成序列图。

另外，染色体整体的微细测序也在稳步进行。 1999年12月，英、日、美、加拿大、瑞典科学家共同完成的人22号染色体常染色体部分的33.46 mb测序结果发表。 这个序列由12个连续的序列组构成，其中的间隙都不到150 kb。 这些序列包括545个基因和134个假基因。 2000年5月，发表了精度更高的第21号染色体全序列测定，这个事业是由以德为中心的科学家组成的共同体完成的。 测量了长臂33.55 mb的排列和短臂281 kb的排列。 测量序列包括迄今为止最长的连续组，长达28.5mb的染色体序列整体上只有3处间隙，全长只有100kb。 序列包括225个基因和59个假基因。

值得注意的是，公共行业测序速度明显加快，celera于2000年4月6日宣布完成了一个身体基因组测序阶段的工作，估计代表了99%的人类基因组，现在开始组装序列。 该公司还宣布测量snp和填补差距，最终基因组数据库将包含6个不同种族的数据。 因此，在今后一段时间内，公共行业和celera之间的竞争依然在加剧。

在hgp中，除了人类基因组的作图、测序外，还包括模式生物体的基因组研究。 这些研究有助于在基因组水平上认知进化规律，利用模式生物的转基因和基因敲除术研究基因的功能。 其他各种模式的生物，特别是基因组较大的哺乳动物和植物基因组的测序也陆续进行。

功能基因组学:打开hgp的新篇章

现在，随着结构基因组学向染色体完成序列图的目标顺利进展，以明确基因组的功能和控制机制为目标的功能基因组学已被列入议事日程。 美国hgp1998-2003年的新目标除了完成基因组全序列测定外，还有人dna序列变异等功能基因组学研究的副本。 通常，功能基因组研究的核心问题是基因组多样化的基因组表达和此时空调节； 模式生物基因组研究等。

(1)基因组多样化的研究

人是具有多态性的群体。 开展基因组多样化研究，不仅对人类的起源、进化、移居者有很大影响，对生物医学也有很大影响。 已知人类基因组dna序列中最常见的变异形式是snp，在所有基因组中估计为3-10 x l06个。 celera的人类基因组测序程序含有snp。 对此，1999年国际上有10家大型制药公司和3家研究机构成立了snp联合集团，进行snp的随机筛选，预计到2001年获得30万个snp。 现在，41200个snp发表在公共行业。

在基因组多样化研究中，近年来受到医学界和制药工业界关注的新行业是药物基因组学。 药物的疗效和副作用因人而异，这种差异在个人基因中存在多态性，其基本形式也是snp。 药物基因组学是阐明个人之间在药物代谢和效果上产生差异的遗传基础，促进新药的发现，根据个人的遗传背景优化药物治疗方案，即“个体化治疗”。

(2)基因组的表达调控与蛋白质组学研究

一个细胞的转录表达水平可以准确而特异地反映其类型、发育阶段和状态，是功能基因组学的第一研究拷贝之一。 为了能够全面而不是孤立地评价所有基因的表达，需要建立新的工具系统，其定量灵敏度应该达到一个拷贝/细胞。 近年来迅速发展的dna芯片及微量rna探针的制造技术基本实现了这些目标。

蛋白质组学研究在生命体和细胞的整体水平上研究蛋白质的表达和修饰状态。 现在的技术路线是提取细胞的蛋白质，用标准化的双向凝胶电泳分离后，用质谱仪按蛋白质点进行分解，根据多肽的特征进行分解，与蛋白质数据库进行比较，鉴定蛋白质的类型，检测修饰状态。

(3)模式生物体是功能基因组学的工具

如上所述，在人类基因组的研究中，模式生物体的研究占有极其重要的地位。 模型的基因组结构比较简单，但这些核心细胞的过程和生化途径大幅度保守。 通过比较和鉴别进化不同阶段生物体的基因组新闻，进一步加深对人类基因组结构和功能的理解。

识别基因功能最有效的方法可能是注意基因表达被阻断后在细胞和整体上产生的表型变化。 在这方面，基因敲除模型的生物成为特别有用的工具。 近年来迅速发展的条件化基因敲除术，每个基因都可以在不同的发育阶段和不同的器官、组织中实现选择性敲除。 除了用同源重组技术制造基因敲除生物外，还可以用化学变异剂或插入变异法随机诱导模式生物的基因变异，对发生表型变化者用迅速的基因定位法识别病原基因。

hgp相关的伦理学问题

总体来说，hgp相关的伦理问题似乎可以归纳为两个方面:一是人类基因组基础数据共享； 二是基因组新闻应用于医学保健产生的问题。

人类基因组中包含的遗传新闻是人类共同的遗产，应该是全人类的全部。 但是，遗传新闻又蕴藏着巨大的商业价值。 因此，科学界和工业界之间在基因组序列的知识产权问题上产生了很大的差异。 代表国际人类基因组科学共同体主流的人类基因组组织( hugo )近年来多次发表声明，认为人类基因组dna的序列、功能、用途不确定的全长cdna、est和snp等是“竞争前”的数据。 这些数据的垄断和公布滞后阻碍了科学的迅速发展，因此不得申请专利。 包括celera企业等在内的民营企业正在取得基因组基础数据的专利，或将相关数据封锁相当长的时间。 这种方法违背了许多公众的利益，妨碍了科学的进步，受到科学界的反对。 2000年3月14日，美国总统克林顿和英国首相布莱尔在联合声明中支持公开基因组数据的政策，明显挫败了垄断基因组基础数据的企图。 应该指出中国作为快速发展中国家，能否共享基因组的基础数据对医学和生物制药产业的快速发展至关重要。 在笔者看来，既然我国已经加入了国际公共行业人类基因组测序计划，我国政府也应该在基因组数据公开这一重大问题上表现出来。

hgp也为推动医学进步带来了空前的机会。 疾病的基因诊断有可能迅速发展成为医学的重要分支，实现产业化。 在婴儿几期的基因筛选中，有可能识别疾病基因和风险基因的携带者，这种被称为“预测医学”的方法虽然有利于疾病的早期预防，但也有可能带来伦理、法律和社会学的问题。 例如，患者的隐私是如何保护的？ 他们的就业和保险会受到影响吗？ 在社会上受到“遗传歧视”？ 近年来，动物整体克隆技术的迅速发展使生物技术的伦理问题更多地混合化。 因此，生物医学界和法律界应该就hgp的相关问题探讨对策，得到社会整体的理解和支持。

我国hgp的历史与现状

我国是体口大国，丰富的人们遗传资源是人类基因组研究的宝贵材料。 我国的hgp计划始于1994年，由国家自然科学基金委员会、国家高新技术计划( 863 )和国家要点基础研究计划( 973 )共同资助。 过去六年，通过科学界的共同努力，组织了一支精锐的科研团队，建立了工厂全国性的遗传资源网，引进并建立了比较完善的基因组研究系统。 然后，取得了一些重要的研究成果。 在基因组多样化行业，对中国人的遗传关系和世界上其他人的关系进行了研究，研究结果支持了现代智人“走出非洲”的学说。 另一方面，疾病基因的研究也取得了实质性进展，克隆了遗传性高频耳聋的原因基因，确定了一些单基因疾病的染色体部位。 在白血病和一些实体肿瘤相关基因的结构、功能研究方面，取得了国际影响的成果。 另外，在功能基因研究方面也实现了突破，获得了10万条以上的EST，克隆了1000多条新基因的全长cdna。 这些事业成果已经发表在国际知名的学术刊物上，受到国际学术界的好评。

最近，我国hgp的研究规模和水平出现了质量的飞跃。 在国家科技部和上海市、北京市的大力支持下，国家人类基因组南方和北方研究中心相继成立。 在国家科技部和中国科学院的支持下，中国科学院的派遣所基因组中心、国家人类基因组南、北研究中心共同负责全球人类基因组测序计划的l%(3号染色体短臂30 mb区域)。 经过半年的努力，取得了很大的进展，实务素描于今年4月末结束。 另外，对钩端螺旋体等一些病原微生物的研究已经在国家人类基因组研究中心展开。 另外，一些实验室致力于中国人snp的大规模研究。 试图揭示遗传和环境因子在中国人民疾病发生、快速发展中的相互作用。

对我国hgp的展望

最近，由于党和国家领导人的高度重视、科学共同体和社会各界的广泛关注和大力支持，我国hgp终于确立为国家计划。 但是必须清楚地看到中国现在基因组研究小组的整体状况和科学技术水平依然和国际先进水平有相当大的差距。 这是因为中国真的要从基因资源大国转变为基因研究大国，必须做出巨大的努力。

为了从根本上改变中国基因组研究的分散状况，目前刻不容缓的任务是国家科学技术部、教育部、卫生部、农业部、中国科学院和国家自然科学基金委员会等相关部门打破部门边界，统一协调，今后5年至10年内的基因组 在有所作为和要做的基础上，大致强调要点，部署结构基因组学和功能基因组学的研究目标和复印件。 结构基因组学的一个重要问题是我国目前承担的1%测序计划在实现素描阶段的目标后如何继续努力完成序列图。 在许多模式的生物基因组测序中，应该选择那些目标，促进中国生物技术和制药工业的迅速发展，体现对国际人类基因组科学做出贡献的大体吗？

笔者认为，对我们这种体类遗传资源极其丰富的快速发展中国家，功能基因组学和医学(或疾病)基因组学应处于非常重要的位置，将成为今后中国基因组科学迅速发展的最重要任务。 建立各组snp的系统目录，为中国组主要疾病的敏感性和基于遣返学背景的个人化药物治疗和临床试验奠定基础。 中国的模型生物研究有一定的基础，能否尽快达到规模化决定了中国基因功能分解中的竞争力。

总之，在制定我国新的hgp计划时，必须观察基因组科学与生物医学及其他学科与大产业快速发展方向的联系，避免孤立军作战。 应该把数学理化等学科的人才和工业界纳入基因组科学的队伍。 政府应该对hgp进行长期稳定的专业投资，将其投资纳入法制化的轨道。 为了切实保证基因组基础数据是全人类的全部，应该进一步加强国际间的互利合作，使我国的人类基因组计划融入人类世界的人类基因组研究。 这样，我国hgp就可以得到持续的动力。 (陈竺、黄薇、傅刚、韩泽广、任双喜)