【要闻】科学家解读Hippo信号通路研究进展

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hippo通路从由一系列蛋白激酶和转录因子组成的激酶链即低等动物到高等动物，hippo信号通路具有高度的保守性，该信号通路在生物体细胞的全方位发挥着重要的作用，本文与hippo信号通路有关

【1】可知切断1】nature:hippo通路可以逆转重度心力衰竭

doi:10.1038/nature24045

新的研究发现，来自美国贝勒医学院、德克萨斯心脏研究所和中国上海儿童医学中心的研究者在心脏以前没有被识别的百合能力。 在小鼠模型中，使hippo活性沉默可以逆转重度心力衰竭。 hippo信号通路阻止心肌再生。 相关研究结果于去年10月4日在nature期刊上发表，论文标题为“hippopathwaydeficiencyreversessystolicheartfailureafterinfarction”。

论文通信作者、贝勒医学院再生医学教授、德克萨斯心脏研究所心肌细胞更新实验室主任james martin博士表示，“心力衰竭依然是心脏病死亡的主要原因。 目前，该病的最佳治疗方法是移植心室辅助装置或进行心脏移植，但能移植的心脏数量有限。 ”。

心脏病发作时，血液停止流入心脏，部分心肌因缺氧而死亡。 心肌不再生，相反，死亡的心脏组织被由成纤维细胞组成的瘢痕组织置换，这种置换无助于心脏泵血。 心脏功能减弱的严重心脏病发作的患者大多会心力衰竭。

【2】nature :治疗心脏病有戏！ 阻断hippo途径可以逆转重度心力衰竭

doi:10.1038/nature24045

新的研究发现，来自美国贝勒医学院、德克萨斯心脏研究所和中国上海儿童医学中心的研究者在心脏以前没有被识别的百合能力。 在小鼠模型中，使hippo活性沉默可以逆转重度心力衰竭。 hippo信号通路阻止心肌再生。 相关研究结果于去年10月4日在nature期刊上发表，论文标题为“hippopathwaydeficiencyreversessystolicheartfailureafterinfarction”。

论文通信作者、贝勒医学院再生医学教授、德克萨斯心脏研究所心肌细胞更新实验室主任james martin博士表示，“心力衰竭依然是心脏病死亡的主要原因。 目前，该病的最佳治疗方法是移植心室辅助装置或进行心脏移植，但能移植的心脏数量有限。 ”。

心脏病发作时，血液停止流入心脏，部分心肌因缺氧而死亡。 心肌不再生，相反，死亡的心脏组织被由成纤维细胞组成的瘢痕组织置换，这种置换无助于心脏泵血。 心脏功能减弱的严重心脏病发作的患者大多会心力衰竭。

图3揭示3】oncogene:hippo途径的重要转录因子tead4特异性结合dna的机制研究

doi:10.1038/onc..24

4月5日，国际学术杂志oncogene由中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所/分子细胞科学卓越创新中心周兆才研究小组最新研究成果DNA-bindingmechanismofthehippopathwaytranscri 这个研究在原子水平上明确了hippo信号通路下游重要的转录因子tead4特异性识别结合dna的机制。 助理研究员史竹兵和硕士研究生何峰是该论文的共同第一作者。

hippo信号通路在生物个人发育特别是组织器官大小的控制过程中具有重要的功能，而且在肿瘤的发生和免疫应答过程中起着非常重要的作用。 周兆才研究领导致力于肿瘤发生和免疫应答的分子细胞信号机制研究，最近一系列员工揭示了hippo、tlr等信号通路在胃肠恶性肿瘤和免疫应答中的机制和功能，发现了许多新的疾病诊疗标志物质和药物靶向。

【4】hippo信号路径行业的重大发现！ 管坤良课题组cell报道了hippo信号通路在肿瘤免疫调节中的重要意义

doi:10.1016/j.cell..11.005

年12月1日，cell最新一期杂志发表了加利福尼亚大学圣地亚哥分校管坤良教授课题组的重要复印件。 这项研究也是近两年hippo信号路径行业最大的发现之一。 在此研究之前，似乎不清楚hippo信号通路参与肿瘤免疫原性的控制，但在基因敲除lats1/2的条件下，在小鼠体内增强抗肿瘤免疫，可以抑制肿瘤的发生，迄今为止很长时间内， 许多研究表明hippo信号通路的失活可以诱导部分器官发生肿瘤，同时迄今为止lats1/2也被认为是抑癌基因，是一位叫坤良先生的cell

免疫原性差的肿瘤细胞在宿主免疫免疫过程中逃逸，用肿瘤敲除lats1/2后，刺激核酸丰富的细胞外囊肿的分泌，诱导通过toll样受体myd88/trif的I型干扰素应答。 I型干扰素应答刺激宿主免疫反应中的许多成分最终激活T细胞，激活的T细胞有助于肿瘤特异性细胞毒性T细胞应答和B细胞的抗体产生，最终破坏肿瘤形成(见下图的作用模型)。 。

图5是5】cell research:hippo信号通路调节果蝇发育过程中细胞增殖稳定的新机制

doi:10.1038/cr..166

中国科学院的焦仁杰等人最近发表了题为“scfslmbe3ligase-mediateddegradationofexpandedisinhibitedbythippopathwayindrosophila”的研究成果

科学家很早就发现hippo信号通路失调与机体发育异常和肿瘤等相关疾病的发生有关。 因此，近年来科学家们对这个进化上非常保守的通道是如何被比较有效地调节的表现出了很大的有趣。 研究表明，科学家通常认为hippo路径的调节机制之一是通过控制该路径成员的蛋白质稳定性来实现的:即控制蛋白质的分解是信使路径的失活。 e3泛素连接酶介导的蛋白质分解在这个过程中发挥重要的意义。

图6】plos biol :张雷等人发现HiPO信号通路的新成员par-1通过调节HiPO激酶来控制组织的生长

doi:10.1371/Journal.PBIO.1001620

国际知名学术杂志《plos biology》是中国科学院上海生科院生物化学与细胞所张雷研究组、刘新垣研究组和赵允研究组合作完成的最新研究成果《PAR-1 regulatestissuegrowthbyii 在这项事业中，博士研究生黄宏龄等人发现了新的HIPO信号通路成员par-1激酶，明确了hippo信号通路中对HIPO激酶活性进行负调控的作用机制，初步明确了该控制机制的保守性。

hippo信号通路控制脊椎动物和非脊椎动物许多发育过程中细胞的生长和器官的大小，其异常引起包括发育缺陷和肿瘤、癌症在内的许多发育异常和生理性疾病。 在果蝇中，hippo路径上游的信号经过一系列激酶复合体的磷酸化级联反应，最终被磷酸化下游的效应因子yorkie滞留在细胞质内，无法进入细胞核发挥转录活化功能，实现组织的生长控制 黄宏龄等人通过一系列遗传、分子和细胞生物学研究手段，发现par-1、hippo和支架蛋白salvador的相互作用，par-1调节hippo ser30位点的磷酸化和hippo-salvador复合体的稳定性

【7】onco cancer res :袁增强等hippo信号通路与癌症及细胞老化研究进展

doi:10.1038/onc..88

hpo/mst-yki/yap通路在控制细胞生长和器官大小方面起着重要作用，yap2(yes associated protein2)作为该通路的核心蛋白参与了肿瘤发生的迅速发展。 中国科学院生物物理研究所袁增强课题组关注和研究了yap2的分子调控机制及其在肿瘤发生快速发展中的功能。 最近，其研究成果分别发表在oncogene和cancer research上。

年4月1日oncogene在线发表的复印件报道了yap2新分子调控机制在肝癌细胞增殖和耐药性中的作用。 yap2作为原癌蛋白存在很多翻译后修饰(磷酸化和泛化等)，控制着其转录活性和功能。 研究yap2的新翻译后修饰乙酰化和脱乙酰化，将sirt1鉴定为yap2的主要脱乙酰化酶，增强yap2和转录因子tead4的结合，促进转录活性，同时在抗肿瘤药物( CDP )的解决下在yap2的细胞核中 与此相对应，肝癌标本中sirt1的蛋白水平明显高于正常组织，与yap2的下游靶基因ctgf表达明显呈正相关。 这些结果为肝癌发生的迅速发展机制和肝癌的治疗提供了新的依据。

【8】明确8】ncb:hippo信号的新机制

doi:10.1038/ncb2615

加利福尼亚大学圣地亚哥分校和哈佛大学的研究人员提供了题为“yapmediatescrosstalkbetweenthehippoandpi (3) k–torpathwaysbysuppresingptenviamir-29”的复印件 相关成果刊登在11月11日的《自然细胞生物学》( nature cell biology )杂志上。

文案通讯作者是早年毕业于杭州大学的管坤良教授，管教授主要从事细胞生长控制、肿瘤生物学及神经生物学的信号转导途径等研究，他获得了包括美国“麦克阿瑟天才奖”在内的许多荣誉，现在是加利福尼亚大学桑迪埃

hippo信号转导通路是几年前发现的信号转导通路。 研究表明hippo信号通路是控制器官大小发育的重要信号通路。 这个观点首先在果蝇中发现，后来的研究发现hippo在哺乳动物的发育过程中具有相同的功能。 近年来，更多的证据表明，这种信号通路控制了干细胞的自我更新和组织再生，特别是与癌症的发生密切相关。 因此，该途径的研究不仅是发育生物学的重要课题，对人类疾病的治疗也有指导意义。

【9】ajp :陈策实等乳腺癌hippo信号通路研究进展

doi:10.1016/j.ajpath..02.025

雌激素受体er阴性乳腺癌是恶性度高的乳腺癌类型，关于这种乳腺癌的信号通路研究是癌症研究行业长期以来没有贯彻的问题。 近年来，大量拷贝证明hippo信号通路与乳腺细胞增殖和凋亡有重要关系。 hippo信号通路的下游主要通过结合yap/taz共转录因子和其他转录因子来控制基因表达，现在yap/taz结合的主要转录因子是包括teads和py序列的一些转录因子，如smads、runx2、PE 但是，有不足的证据证明yap/taz通过这些转录因子促进了细胞的增殖和生存。

陈策实研究员领导的课题组研究表明，促进细胞增殖和生存的干细胞转录因子klf5是taz的重要合作伙伴，taz的ww域与转录因子klf5的py序列结合，拮抗klf5通过wwp1的蛋白分解，通过wp1 这项事业今年年初发表在“carcinogenesis”上。 但是，yap是否能在同样的机制中发挥作用还不清楚。

【10】plos one:c-abl-hippo/mst2信号通路调节神经元细胞死亡

doi:10.1371/Journal.Pone.0036562

哺乳动物ste20样激酶( msts )是果蝇hippo的同源物质，在细胞死亡的调节、器官大小的控制、细胞增殖及肿瘤的发生过程中起着重要作用。

研究表明，msts通过剪切、自磷酸化、磷酸化组蛋白h2b和foxo等下游靶，促进细胞凋亡的发生。

最近，中国科学院生物物理研究所袁增强课题组发现，c-abl-hippo/mst2信号通路调节了神经元细胞的死亡。 相关论文发表在5月9日的plos one上。

他们以前就发现，蛋白激酶c-abl通过磷酸化位于y433的mst1，以氧化应激导致的神经元细胞死亡为媒介。

用免疫印记和细胞死亡的相关实验发现c-abl激酶磷酸化了mst2上的保守部位，即激酶结构域内的y81。 (生物谷bioon )

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